多家药企公布HIV新药研发进展

2019-07-24 来源:新浪医药新闻   关键字:防艾 艾滋

多家药企公布HIV新药研发进展

  IAS2019吉利德、强生、GSK等HIV新药最新研发进展

  编译:newborn

  2019国际艾滋病学会艾滋病科学会议(IAS2019)近日在墨西哥城召开。会上,包括吉利德、葛兰素史克、强生在内的多家药企公布了HIV新药研发方面的最新进展。

  吉利德

  1、TLR7激动剂

  吉利德会上公布了来自Toll样受体7(TLR7)激动剂的两项研究,这是HIV治愈项目的一部分。I期和临床前研究结果表明,口服TLR7激动剂vesatolimod(GS-9620)和GS-986可诱导免疫激活,并遵循了早期临床前研究,表明TLR7激动剂作为组合方案的一部分,可导致潜在的病毒清除。即使在病毒学上被抑制的个体中也存在HIV库,其清除被认为是实现HIV治愈的主要障碍。

  ● vesatolimod在HIV感染者中是安全的且药效活跃

  这是一项双盲、安慰剂对照I期研究,入组了48例接受抗逆转录病毒药物(ART)治疗的HIV感染者,中位年龄47岁(43例男性),中位治疗时间为8.1年。研究中,36例患者接受了剂量递增的vesatolimod(1-12mg)、12例患者接受了安慰剂,隔一周给药一次。结果显示,vesatolimod在较高剂量下能刺激一系列的免疫反应。在所有剂量下,vesatolimod的耐受性都很好,没有与药物相关的3级或4级不良事件,没有相关的严重不良事件,也没有导致研究药物中断的不良事件。36例受试者中有9例在剂量≥2mg时观察到与药物相关的不良事件,包括轻微的、短暂的流感样症状,这与先前的研究一致。这些症状在一天内就消失了,并且没有发生在每种剂量下。

  研究表明,可以给HIV感染者口服具有免疫效果且耐受性良好的vesatolimod。研究结果支持了调查vesatolimod作为联合治疗方案一部分的潜在作用,以实现无需服用ART药物对HIV的良好持久控制。

  ● GS-986在感染SIV、ART抑制的恒河猴中可诱导免疫刺激反应

  这项临床前研究在2例猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的、病毒学抑制的恒河猴幼猴中调查了口服GS-986的效果。在7个月大时,2例幼猴口服0.1mg GS-986,4周后第二次给药0.3mg,两种情况下均检测血液计数、病毒载量、细胞因子浓度和免疫反应。在0.1mg和0.3mg剂量水平下,GS-986诱导了免疫系统活化,观察到外周血浆细胞因子/趋化因子和免疫细胞活化增加。GS-986耐受性良好,全血计数正常,维持病毒学抑制。这些结果为现有的GS-986临床前数据添加了新的信息,以支持未来在HIV患者中口服TLR7激动剂的潜在应用。

  2、衣壳抑制剂GS-6207

  会上还公布了GS-6207治疗HIV感染者的首批临床数据。Ib期研究数据提供了首个概念验证,即HIV衣壳抑制可导致体内病毒载量显著下降。此外,会上公布的临床前数据表明,体外对GS-6207的耐药性不会导致对用于治疗HIV的其他类别药物的耐药性。

  Ib期研究将未接受过衣壳抑制剂的HIV患者随机分为两组:一组接受皮下注射GS-6207(50 mg、150 mg和450 mg剂量;n=6/剂量),另一组接受安慰剂(n=6)。主要终点是通过10天的治疗最大限度地减少HIV-1 RNA。结果显示,在每一剂量组中,第10天HIV-1 RNA的平均最大减少量为1.8至2.2 log10拷贝/毫升,均显著高于安慰剂组(均p<0.0001)。没有患者经历严重不良事件或因不良事件中止治疗。最常见的不良事件是注射部位的轻度到中度反应(63%;15/24),均为自限性。

  GS-6207是一种长效抗逆转录病毒药物,可皮下注射,最近获美国FDA授予突破性药物资格,用于已过度治疗的多药耐药HIV感染者。

  强生

  强生在会上公布了来自I/IIa期临床研究ASCENT(HPX2003/HVTN 118)的最新数据。该研究评估了一种基于马赛克(mosaic)设计策略的预防性疫苗方案用于预防HIV-1感染的效果。结果显示,在方案中添加二价Clade C和Mosaic gp140组合与单价 Clade C gp140相比可以提高对全球不同HIV毒株的免疫反应。这款马赛克疫苗含有马赛克免疫原,这些免疫原是利用多种HIV-1亚型的基因创造的,目的是提供一种可用于全球任何地方的“全球性”疫苗。

  ASCENT研究在肯尼亚、卢旺达、美国开展,共入组了152例健康成人。研究中,受试者分别接种:四价马赛克腺病毒血清型26载体(Ad26.Mos4.HIV)和磷酸铝为佐剂的二价Clade C/Mosaic gp140(n=100)、Ad26.Mos4.HIV和有佐剂的单价Clade C gp140(n=26)、安慰剂(n=26)。研究评估了Clade C和Mosaic gp140二价组合与单价Clade C gp140的免疫原性。

  结果显示,在第52周(最后一次疫苗接种后4周),两种主动疫苗方案都能诱导对所有测试抗原的结合和功能性抗体,即对多种HIV-1亚型诱导了高免疫应答。值得注意的是,Clade C和Mosaic gp140二价组合增强了对Clade B的免疫应答,并且没有降低对Clade C的免疫应答。Clade B是美洲、西欧、澳大利亚的主要亚型,而Clade C在南非、非洲之角、印度很普遍。研究中,2种主动方案的耐受性良好,无严重不良事件发生。

  默沙东

  默沙东在会上公布了核苷逆转录酶易位抑制剂(NRTTI)islatravir(前称MK-8591)的I期研究数据。这是一项随机、两组、双盲、安慰剂对照、适应性设计研究,在健康成人志愿者中开展,评估了使用一种聚合物药物洗脱植入物给药islatravir的安全性和药代动力学。受试者随机接受含islatravir剂量62mg(n=6)、54mg(n=6)或含安慰剂(n=4)植入物,皮下植入非优势手(non-dominant hand)的上臂皮肤内。12周后移除植入物,并对受试者进行为期4周的评估。

  结果显示,两种剂量植入物均导致PBMC的胞内islatravir浓度,在12周内保持高于计算的药代动力学阈值。根据随后的建模,含62mg islatravir的植入物在12个月(甚至更长)内可提供远高于阈值的药物水平,为其作为一年一次PrEP方案的潜力提供了早期证据。研究结果还表明,胞内药物浓度可以通过改变植入物中的islatravir荷载来进行控制。研究中,没有受试者因不良事件中断治疗,也没有报告与植入物相关的严重不良事件。在生命体征、心电图参数、安全性实验室研究的汇总分析中islatravir与安慰剂之间没有临床显著差异,未发现系统性药物相关效应。

  目前,islatravir正开发用于:联合其他抗逆转录病毒药物作为每日一次的口服2药方案,用于HIV感染的治疗;作为一种单药疗法,包括每年一次的植入物和每月一次的口服制剂,用于PrEP。

  葛兰素史克

  GSK旗下ViiV公布了首创附着抑制剂fostemsavir III期临床研究BRIGHT的96周积极数据。Fostemsavir是temsavir的一种前药,temsavir可直接结合至HIV-1包膜糖蛋白gp160复合物内的gp120亚单位,并阻止病毒与细胞CD4受体之间的初始相互作用,从而阻止病毒附着到细胞CD4受体并进入宿主细胞。目前,temsavir尚未获任何监管批准,ViiV正开发fostemsavir联合其他抗逆转录病毒药物用于已过度治疗的多药耐药HIV-1感染者。

  BRIGHT研究入组了371例难治性多药耐药HIV-1患者,这些患者对目前可用的6类抗逆转录病毒(ARV)药物中的4类具有耐药性、不可耐受性和/或禁忌症。研究包括两个队列(随机和非随机),评估了fostemsavir与优化背景疗法(OBT)联合使用的安全性和有效性。随机队列中,患者在基线时对1类但不超过2类ARV药物保持完全活性,但不能从剩余的药物类别中形成可行的ARV方案,这些患者以1:3比例随机分配,在其当前失败的治疗方案中加入fostemsavir或安慰剂,进行连续8天的功能性单药治疗。主要终点是随机队列log10 HIV-1 RNA在第1天与第8天之间的平均变化。8天双盲期之后,随机队列所有患者接受开放标签fostemsavir和OBT治疗。

  结果显示,在随机队列中,从48周至96周,病毒学抑制率和免疫应答率进一步增加。具体数据为:

  ● 在第96周,fostemsavir与OBT治疗患者中有60%达到病毒学抑制,较第48周增加6%;

  ● 根据CD4+T细胞计数,患者免疫应答持续改善,第96周CD4+T细胞计数较基线平均增加205个细胞/毫升、较48周平均增加66个细胞/微升;

  ● 在第96周,67%的患者CD4+T细胞由基线<200个细胞/微升增加至≥200个细胞/微升,56%的患者CD4+T细胞由基线<50个细胞/微升增加至≥200个细胞/微升;

  ● 96周期间,几乎所有接受fostemsavir治疗的患者都经历过至少一次不良事件,其中最常见的是恶心、腹泻和头痛。

  参考来源:各公司网站

  (来源:新浪医药新闻)

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