第二代HIV整合酶抑制剂作用和病毒抗性的结构基础

2020-02-10 来源:科学网   关键字:防艾 艾滋

第二代HIV整合酶抑制剂作用和病毒抗性的结构基础

  原标题:第二代HIV整合酶抑制剂作用和病毒抗性的结构基础

  作者:小柯机器人

  英国弗朗西斯·克里克研究所Peter Cherepanov、美国哈佛医学院Alan N. Engelman等研究人员合作取得一项新成果。他们的最新工作解析了第二代HIV整合酶抑制剂作用和病毒抗性的结构基础。相关论文于2020年1月30日在线发表在《科学》杂志上。

  研究人员表示,尽管HIV处方在世界广泛使用,但人们对第二代HIV整合酶(IN)链转移抑制剂(INSTI)的机理却知之甚少。

  使用单颗粒冷冻电镜,研究人员以近原子分辨率对最新的INSTI (dolutegravir和bictegravir)的作用方式进行了可视化。IN中的Q148H/G140S氨基酸改变导致了临床使用INSTI的失败,这是由于突变干扰了酶活性位点中的最适镁离子配位。第二代化合物的化学构架介导与蛋白质骨架的相互作用,这对于拮抗Q148H/G140S突变病毒至关重要。这些结果表明,与镁离子的结合是INSTI类药效团的根本弱点,可被病毒用来产生耐药性;这些结果也为开发这一重要的抗HIV/AIDS治疗药物提供了结构框架。

  附:英文原文

  Title: Structural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance

  Author: Nicola J. Cook, Wen Li, Dénes Berta, Magd Badaoui, Allison Ballandras-Colas, Andrea Nans, Abhay Kotecha, Edina Rosta, Alan N. Engelman, Peter Cherepanov

  Issue & Volume: 2020/01/30

  Abstract: Despite worldwide prescription, the mechanistic basis for superiority of second-generation HIV integrase (IN) strand transfer inhibitors (INSTIs) is poorly understood. We use single-particle cryo-electron microscopy to visualize the mode of action of the advanced INSTIs dolutegravir and bictegravir at near atomic resolution. Q148H/G140S amino acid substitutions in IN that pervade clinical INSTI failure perturb optimal magnesium ion coordination in the enzyme active site. The expanded chemical scaffolds of second-generation compounds mediate interactions with the protein backbone, which are critical for antagonizing Q148H/G140S mutant virus. Our results reveal that binding to magnesium ions underpins a fundamental weakness of the INSTI pharmacophore that is exploited by the virus to engender resistance and provide a structural framework for the development of this important class of anti-HIV/AIDS therapeutics.

  DOI: 10.1126/science.aay4919
  Source: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/01/30/science.aay4919

  期刊信息

  Science:《科学》,创刊于1880年。隶属于美国科学促进会,最新IF:41.037
  官方网址:https://www.sciencemag.org/
  投稿链接:https://cts.sciencemag.org/scc/#/login

  (来源:科学网)

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