HIV研究:改变1-2个碱基,就能影响病毒遗传物质的命运

2020-05-07 来源:学术经纬   关键字:防艾 艾滋

HIV研究:改变1-2个碱基,就能影响病毒遗传物质的命运

  原标题:《科学》:HIV研究迎重要进展!只需改变1-2个碱基,就能影响病毒遗传物质的命运

  药明康德内容团队编辑:日前,最新一期《科学》杂志上发表了一篇关于艾滋病的重要研究。由马里兰大学主导的一支科研团队通过分析HIV的RNA结构,不仅解释了这种病毒的一个奇特现象,还有助于让我们更好地理解RNA在细胞中的作用机制。无论是对于抗HIV药物的研发,还是对于基础科学,该研究都有重要意义。

  很久以来,科学家们就发现HIV-1的RNA结构有些不一样。在其启动子区域,有着三个连续的鸟嘌呤核苷(G),且都可以成为转录的起始位点。这样一来,HIV的基因组就会产生三种不同的转录产物,开头分别带有1个、2个、以及3个鸟嘌呤核苷(下称1G、2G和3G,其中1G和3G占90%,为绝大多数)。

  有意思的是,这些转录产物有着截然不同的命运。科学家们发现,1G转录产物在体外会形成双聚体,也会被选择性地包入新形成的病毒,成为病毒的基因组RNA(gRNA)。而2G和3G转录产物则会行使mRNA的功能,指导蛋白质的合成。

  为何区区1-2个核苷的差异,就会给HIV的遗传物质带来迥然不同的命运呢?为了回答这个问题,科学家们使用人类中常见的HIV-1毒株,取其最初的368个核苷,感染实验所采用的细胞系。研究发现,这些细胞中只存在1G和3G的转录产物,且1G产物主要存在于新生成的病毒中,而3G产物则主要留存于细胞之中。此外,1G产物更倾向形成二聚体。这些结果表明实验的条件中,HIV-1毒株最初的300多个核苷对gRNA与mRNA的选择,和之前的报道具有一致性,具有参考价值。

  随后,利用多种分析RNA结构的技术,研究人员们找到了这两种转录产物表现出不同命运的原因——对于1G转录产物来说,其RNA会形成二聚的“多发卡”(dimeric multihairpin)结构,让真核起始因子4E(eIF4E)无法识别RNA的5'帽端,从而无法启动翻译的过程。

  与之相反,3G转录产物则采用了一种完全不同的构象,其5'帽端也更容易被触及,启动后续的翻译进程。研究人员们指出,区区几个核苷的改变,就会通过G-C碱基对的形成,给整个长达9kb的病毒RNA结构带来巨大的改变。

  “几十年来,科学家们就知道HIV的RNA存在两种不同的结构,但他们不知道什么调控了两者之间的平衡,”本研究的第一作者Joshua Brown博士说道,“我们的研究发现一个单核苷就能产生巨大的影响。这对于理解HIV如何运作,是范式上的改变。”

  研究人员们指出,这可能会给艾滋病的治疗带来巨大变革。理论上说,如果我们能开发出一种药物,把HIV-1的转录产物“锁定”在某一个特殊的结构上,要么让病毒失去gRNA,要么让病毒失去mRNA,就有可能阻止病毒的进一步感染。

  作者们也在论文最后指出,过去的一项泛基因组的研究发现,哺乳动物的启动子里,不乏类似的“双转录启动位点”。未来,我们值得对这些调控转录的位点做进一步的研究,这可能让我们对RNA的功能产生更深的理解。

  本文题图来自Pixabay

  参考资料:

  [1] Joshua D. Brown et al., (2020), Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate, Science, DOI: 10.1126/science.aaz7959

  [2] UMBC team makes breakthrough discovery in HIV research, opening path to new, better therapies, Retrieved May 3, 2020, from https://news.umbc.edu/umbc-team-makes-breakthrough-discovery-in-hiv-research-opening-path-to-new-better-therapies/

  (来源:学术经纬)

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