2020年6月HIV研究亮点进展

2020-07-02 来源:生物谷   关键字:防艾 艾滋

2020年6月HIV研究亮点进展

  原标题:2020年6月HIV研究亮点进展

  生物谷BIOON 2020年6月30日讯:人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

  自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

  即将过去的6月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

  1. Science子刊:重大进展!新型佐剂3M-052可在体内诱导针对HIV的持久免疫力

  在新的研究中,美国耶基斯国家灵长动物研究中心和埃默里疫苗中心的研究人员首次发现被称为3M-052的新型佐剂有助于诱导针对HIV的持久免疫力。相关研究结果发表在2020年6月19日的《Science Immunology》期刊上,论文标题为“3M-052, a synthetic TLR-7/8 agonist, induces durable HIV-1 envelope–specific plasma cells and humoral immunity in nonhuman primates”。

  在这项纳入90只恒河猴的临床前研究中,这些研究人员发现作为一种靶向特定受体TLR 7/8的新合成小分子,3M-052成功地诱导了疫苗特异性的长寿命骨髓浆细胞(BM-LLPC),BM-LLPC对持久免疫力至关重要。在一个引人注目的观察中,3M-052诱导的BM-LLPC在接种疫苗后维持较高的数量超过一年。这种较长的持续时间不仅在监测临床前的有效性方面是可行的,而且在选择候选疫苗时也有很高的参考价值。

  2. PLoS Pathog:重大发现!HIV可感染脑细胞,并从大脑中转移到外周器官

  在新的研究中,美国拉什大学医学中心的研究人员发现作为一种脑细胞,星形胶质细胞可以藏匿HIV,然后将这种病毒传播给大脑中的免疫细胞,这些免疫细胞可从大脑中迁移出去,进入其他器官。即使针对HIV的标准治疗方法——联合抗逆转录病毒疗法(cART)——可抑制HIV,这种病毒仍通过这一途径从大脑中转移出来。相关研究结果于2020年6月11日发表在《PLoS Pathogens》期刊上,论文标题为“HIV infects astrocytes in vivo and egresses from the brain to the periphery”。

  美国美国国家卫生研究院国家精神卫生研究所HIV神经病理、遗传学与治疗学分部主任Jeymohan Joseph博士说:“这项研究证实了大脑作为HIV病毒库的关键作用,它能使得这种病毒重新感染外周器官。这些研究结果表明为了从体内根除HIV,治愈策略必须解决中枢神经系统在HIV传播中发挥的作用。”

  3. ACS Sensors:组合使用棉线、发光蛋白和智能手机摄像头就可检测一滴血中的抗体浓度

  为了保护身体,免疫系统制造出一种被称为抗体的蛋白质,用来抓住感知到的威胁,不论这种威胁是HIV、新型冠状病毒,还是像自身免疫性疾病那样,这种威胁是身体本身的一部分。在新的概念验证研究中,日本庆应义塾大学和荷兰埃因霍温理工大学的研究人员描述了一种新的系统,它利用棉线、发光蛋白和智能手机摄像头的组合,在几分钟内检测针刺血液中的抗体。相关研究结果近期发表在《ACS Sensors》期刊上,论文标题为“Thread-Based Bioluminescent Sensor for Detecting Multiple Antibodies in a Single Drop of Whole Blood”。

  这些研究人员开发的基于微流控棉线的分析装置(μTAD)依赖于棉线上保持的发光传感器蛋白。在正确的抗体存在下,发光传感器蛋白发出的光的颜色会发生变化。从绿色到蓝色的变化与样品中的抗体浓度有关。这些研究人员通过使用一滴掺杂HIV抗体的猪血液,发现他们的系统可以在5分钟内成功检测HIV抗体水平。此外,这种装置还可以检测单个血液样本中几种不同抗体的数量,并且不需要大量的处理和培养步骤。他们发现,配备适配器的智能手机摄像头可以捕捉到光线颜色的变化,而这种装置本身则可以将颜色数据转化为测试结果,并传输这些信息。他们表示,随着进一步的开发,这种技术的组合可能能提供用户友好的一步法抗体浓度分析。

  4. PLoS Med:对感染HIV的女性来说,宫内节育器LNG-IUS和C-IUD一样安全

  过去十年来,在全球包括激素类宫内节育器——左炔诺孕酮宫内系统(levonorgestrel intrauterine system, LNG-IUS)——在内的宫内节育器(intrauterine device, IUD)的使用量增加。然而,很少有临床试验比较LNG-IUS与宫内铜节育器(C-IUD)在HIV感染女性中的安全性,也没有一项试验特别关注它们对HIV传播的影响。

  为了研究这一点,在新的研究中,美国纽约城市大学公共卫生学院副教授Heidi Jones博士及其在FHI-360和南非开普敦大学的同事们在南非开普敦针对199名感染HIV的女性开展了一项随机对照临床试验。研究结果近期发表在《PLoS Medicine》期刊上,论文标题为“Safety and continued use of the levonorgestrel intrauterine system as compared with the copper intrauterine device among women living with HIV in South Africa: A randomized controlled trial”。

  在登记时以及在3个月、6个月、12个月、18个月和24个月的访问时,采集了这些参与者的生殖道样本,并抽血检测生殖器和血浆中的病毒载量水平。与C-IUD使用者相比,使用LNG-IUS的女性在生殖道HIV载量的可检测性方面没有显著增加。与LNG-IUS相比,研究中的女性更容易因副作用而停止使用C-IUD。

  Jones说:“我们的研究表明,对于感染HIV的女性来说,LNG-IUS与C-IUD一样安全,并将加强国际医疗资格指南。与C-IUD相比,许多感染HIV的女性可能更喜欢LNG-IUS,这种方法应该被列为全球范围内可供她们选择的全方位避孕方法中的一种。”

  5. Cell Rep突破!新药唤醒睡眠的HIV,可以功能性治愈HIV

  桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所的科学家们研制出新一代药物Ciapavir (SBI-0953294),能有效激活休眠的人体免疫缺陷病毒(HIV)。这项研究发表在《细胞医学报告》(Cell Reports Medicine)上,目的是通过激活并消除所有潜伏的HIV,创造出一种有效的艾滋病治愈方法——这种方法被称为“shock and kill”。

  “科学家们发现其他的‘shock’方法要么太热,致使免疫系统过度活化,要么太冷,无法激活免疫系统杀伤病毒,”医学发现研究所免疫力和发病机制项目主任、该研究共同通讯作者Sumit Chanda说道,“我们的研究发现了一种更有效的药物——它能在不激活免疫系统的情况下唤醒病毒。我们的工作也提供了进一步的证据,证明这种被称为Smac模拟物的药物是一种有希望重新激活潜伏的艾滋病病毒的方法。”

  这项研究建立在科学家先前发现的Smac模拟物的基础上,这种模拟物已经经过了人体安全测试,目前正在进行针对某些癌症的临床试验,它可以重新激活正在接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病患者细胞中的潜伏病毒。与此同时,科学家们正在探索杀死重新激活的病毒的方法——例如开发广泛的中和抗体或破坏感染细胞的改良T细胞(CAR-T细胞疗法)——这将完成“shock and kill”的策略。

  在这项研究中,研究人员给具有人类免疫系统并感染了艾滋病病毒的小鼠服用Ciapavir。这种治疗显著增加了HIV在血液和骨髓中的水平——表明潜伏的病毒被激活了。重要的是,免疫激活是最小的。免疫系统的过度激活可能是致命的,而且在历史上一直是“休克和杀死”方法的一个问题。

  6. Science子刊突破!一种两亲性肽杀死HIV-1粒子和感染细胞

  复旦大学、北京协和医学院、河北农业大学和中科院生物物理研究所等单位的研究人员从HIV包膜蛋白中筛选了一个肽库,以寻找能抑制病毒的肽,研究成果于近日发表在《Science Translational Medicine》上,题为“An amphipathic peptide targeting the gp41 cytoplasmic tail kills HIV-1 virions and infected cells”。

  研究人员从细胞质区鉴定了一个能有效灭活HIV-1粒子、诱导HIV-1感染细胞坏死、并使潜伏感染细胞重新激活的肽F9170,这种肽对游离病毒粒子或HIV感染细胞有效。

  进一步研究发现,F9170特异性靶向保守的HIV-1 Env细胞质尾部,有效破坏了病毒膜的完整性。短期单次给药F9170可控制病毒载量,使其低于慢性SHIV感染猕猴的检测限度。研究人员还发现F9170可以进入大脑和淋巴结,这是HIV潜伏的部位之一。因此,研究人员认为F9170有望成为治疗艾滋病的候选药物。

  7. Blood:Myc对采用EPOCH±Vorinostat治疗的HIV-NHLs的预后的影响

  EPOCH是HIV-NHLs的首选方案,通常为EBV+或HHV-8+。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂伏立诺他干扰EBV/HHV-8潜伏期,增强化疗诱导的细胞死亡,并可能能清除HIV宿主。

  为了评估伏立诺他是否可增强EPOCH疗效和/或HIV清除率,研究人员开展了随机的2期试验,招募了90位侵袭性的HIV-NHLs患者,予以剂量校正的EPOCH(如果CD20+则联合利妥昔单抗)或EPOCH联合伏立诺他(300 mg)治疗。允许最多提前一个周期予以系统化疗。主要终点是完全缓解(CR)。

  在86位可评估的弥漫性大B细胞淋巴瘤(61人)、浆母细胞性淋巴瘤(15人)、原发性积液淋巴瘤(7人)、未分类的B细胞NHL(2人)和Burkitt淋巴瘤(1人)中,EPOCH疗法和EPOCH联合伏立诺他的CR率分别是74%和68%。CD4+计数<200细胞/mm3的患者的CR率较低。

  与单用EPOCH相比,EPOCH-伏立诺他并没有消除HIV宿主,而且导致了更频繁的四级中性粒细胞减少症和血小板减少症。

  治疗臂的总体和无事件存活率(EFS)相近。总体上,Myc+DLBCL患者的EFS更低(3年EFS:44%;而Myc-DLBCL的为83%)。诊断-治疗间隔(DTI)短也与较差的预后相关,而协议前治疗没有负面影响。

  综上所述,EPOCH对高侵袭性HIV-NHLs具有广泛的疗效,而伏立诺他没有任何益处;Myc驱动的DLBCL、低CD4和低DTI患者预后较差。

  8. 美国批准首款Tivicay分散片剂,治疗艾滋病儿童患者

  美国食品和药物管理局批准了ViiV Healthcare的首个可分散片剂Tivicay (dolutegravir),与其他抗逆转录病毒药物联合使用,用于治疗4周龄以上、体重大于3kg的小儿HIV-1感染者。

  监管机构还批准扩展Tivicay 50mg薄膜衣片的适应症,用于体重20kg及以上的小儿HIV感染者。

  儿科艾滋病毒感染仍然是一个全球性问题,最新统计数据显示,有170万儿童患有该疾病,而且大多数与艾滋病相关的儿童死亡仍然发生在生命的头五年。

  ViiV在新闻稿中说:“儿童HIV感染者还面临着很多障碍,例如持续的母婴传播、艾滋病毒检测能力不佳,治疗过晚以及抗逆转录病毒药物的疗效不佳。”

  根据ViiV首席执行官Deborah Waterhouse的说法,可分散的Tivicay上市将使幼儿感染者更容易服用该整合酶抑制剂。

  “开发和提供适合年龄的配方对于确保HIV感染儿童从小获得挽救生命的疗法至关重要。“

  欧洲药品管理局(EMA)目前正在审查Tivicay PD和现有的Tivicay 50mg薄膜衣片的扩展适应症。

  9. NEJM:HIV感染者抗结核方案选择——系统治疗vs检测指导下治疗

  在结核病和AIDS负担沉重的地区,许多感染HIV的患者在免疫功能严重受损后才开始接受抗逆转录病毒治疗(ART),而肺结核和侵袭性细菌性疾病是这类患者常见的死亡原因。

  研究人员近日进行了为期48周的结核病经验性治疗试验,之前未接受ART治疗且CD4+T细胞计数低于每立方毫米100个细胞的HIV感染者参与,随机分配接受筛查(Xpert-MTB/RIF试验、尿脂阿拉伯甘露聚糖试验和胸部X线)以确定是否开始结核病治疗(检测指导组),或接受利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺系统性治疗为期2个月,随后转为利福平和异烟肼治疗,为期4个月(系统治疗组)。研究的主要终点是随机分组后24周内(或48周内任何原因或侵袭性细菌性疾病死亡。

  系统治疗组522例患者,检测治疗组525例患者。在第24周,每100患者年中,任何原因或侵袭性细菌性疾病的死亡率,系统治疗组为19.4例,测试指导治疗组为20.3例(调整后的危险比为0.95)。在第48周,相应的比率为12.8和13.3(调整后的危险比:0.97)。在第24周,系统治疗的肺结核发生率低于测试指导治疗(3.0% vs 17.9%;校正危险比:0.15),但系统治疗组的3级或4级药物相关不良事件发生率较高(17.4% vs 7.2%;校正危险比:2.57)。系统治疗组严重不良事件更为常见。

  在先前未接受ART治疗的免疫功能受到严重抑制的HIV感染成人中,结核病系统治疗方案在降低24或48周患者死亡率或侵袭性细菌病风险方面并不优于试验指导治疗组,并且不良事件风险增加。

  (来源:生物谷)

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