复旦大学朱焕章团队揭示新的HIV潜伏感染关键基因

2020-09-23 来源:生物通   关键字:防艾 艾滋

复旦大学朱焕章团队揭示新的HIV潜伏感染关键基因

  原标题:复旦大学朱焕章团队EMBO Reports发文:新的HIV潜伏感染关键基因

  艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。目前,艾滋病临床治疗方法主要是抗逆转录病毒疗法,虽然,该疗法可以最大限度地抑制患者体内病毒复制,使血浆病毒载量降低至现有常规检测方法测不出的水平,然而,一旦停止药物治疗,病毒载量又会反弹到治疗前水平。艾滋病不能被治愈的一个重要原因是由于HIV潜伏感染细胞构成的潜伏病毒储藏库的长期存在,而HIV-1潜伏细胞是如何形成及维持的分子机制迄今仍未阐明。

  近日,朱焕章教授团队在国际著名杂志《EMBO Reports》上在线发表了题为“PEBP1 suppresses HIV transcription and induces latency by inactivating MAPK/NF-κB signaling”(PEBP1通过失活MAPK/NF-κB信号抑制HIV复制和诱导潜伏)的研究论文,报道了新鉴定出的HIV-1潜伏重要基因PEBP1(或称RKIP),揭示了PEBP1做为在NF-κB信号通路上游的负调控蛋白在HIV潜伏的建立和维持中起着关键作用,证实了绿茶提取物EGCG通过诱导PEBP1而抑制HIV-1的感染和复制,为HIV潜伏感染与复制的机制提供了新的认识,并为艾滋病功能性治愈提供了潜在的药物干预靶点。

  在该工作中,研究者首先利用CRISPR-Cas9大规模基因敲除技术,在HIV-1潜伏感染的细胞系中筛选到了HIV-1潜伏相关的重要基因PEBP1(或称RKIP),并在多个HIV-1潜伏感染细胞系和原代CD4+T淋巴细胞潜伏模型得到证实;研究发现PEBP1高表达可与MAPK和IKK信号通路的关键蛋白Raf1、IKK存在相互作用;而PEBP1基因敲除后,并不影响Raf1下游ERK1/2、MEK1/2和RSK以及IKK信号通路中IKKβ、IKBɑ的总蛋白水平,但将显著增加上述蛋白的磷酸化水平,引起MAPK和IKK信号通路的激活,促使NF-κB亚基p65蛋白进入细胞核增多并结合到HIV-1 LTR,从而导致潜伏HIV-1再激活。研究者发现绿茶提取物EGCG可以在原代CD4+T淋巴细胞中诱导PEBP1高表达,并能抑制HIV-1复制,并在EGCG处理的经抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染者CD4+T淋巴细胞中,同样能够诱导PEBP1表达,阻滞NF-κB亚基p65入核,进而抑制潜伏病毒激活。另外,研究者也发现IFN-β可以诱导PEBP1表达。上述结果提示,HIV-1感染细胞后,人体固有的先天免疫会通过分泌IFN-β,提高PEBP1的表达水平,从而抑制HIV-1的感染复制,并诱导HIV-1潜伏。

  近几年来,朱焕章团队以HIV潜伏分子机制及其干预技术为主要研究方向,先后发现组蛋白甲基化转移酶GLP以及miRNAs (miR-196b and miR-1290)在HIV潜伏的维持中起重要作用(Virology, 2013, 440, 182-189; Virology, 2015; 486: 228-38)。2013年在国际上首次提出并证实基因编辑靶向切除HIV前病毒的“斩草除根”治疗策略的可行性(Nucleic Acids Res., 2013; 41: 7771-82),并获得基因编辑治疗疾病的首个中国发明专利;成功实现诱导型锌指核酸酶(ZFN)靶向切除近9.8 kb HIV前病毒(Molecular Therapy-Nucleic Acids, 2018, 12, 67-74)。在国际上较早利用基因编辑技术三大技术,先后获得能靶向永久沉默或干预HIV潜伏的ZFP、TALE、dCas9基因治疗载体系统(Molecular Therapy. 2016. 24: 508-21; Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2017, 17: 233-42; Gene Ther. 2014, 21: 490-95; AIDS Res Hum Retroviruses, 2015, 98-106)。

  复旦大学生命科学学院博士杨辛毅(现为生命科学学院博士后)为论文第一作者,朱焕章教授为通讯作者。相关研究得到了国家传染病重大专项课题、国家自然基金NSFC-NIH合作课题和国家自然基金面上课题资助。

  原文标题:
  PEBP1 suppresses HIV transcription and induces latency by inactivating MAPK/NF-κB signaling
  https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.201949305

  (来源:生物通)

  本文仅代表作者个人观点,与淡蓝网无关。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本站证实,对本文以及其中全部或者部分内容、文字的真实性、完整性、及时性本站不作任何保证或承诺,请读者仅作参考,并请自行核实相关内容。本站转载仅限于非商业性信息传递之用,如无特别声明,本站转载之各种内容之版权均属其著作权人所有。如果我们的转载行为侵犯了您的正当权益,请联系我们,我们将在最短的时间内删除,并致以歉意。

  复旦大学朱焕章团队揭示新的HIV潜伏感染关键基因

  淡蓝公益:北京地区检测指南

查看更多 防艾 艾滋 相关文章